כמו בכל מחלה כרונית, אין גורם משפיע אחד אלא מארג של גורמים. ניתן לחלק אותם לשתי קבוצות עיקריות.
1. גורמים תורשתיים: שכיחות סרטן המעי עולה עם הגיל ועד לאחרונה היתה נדירה יחסית בצעירים פרט לאלו עם גורמי תורשה. לא תמיד יודעים מהם מאחר ויש מורכבות רבה מאוד – חלק מגורמי התורשה חזקים כמו מוטציות בגן BRCA1,2 או תסמונת לינץ וחלק מהשנויים התורשתיים חלשים יותר, אינם נבדקים בבדיקות הרגילות ומשתלבים עם גורמים נוספים. אדם כמובן יכול לשאת גורם תורשתי מבלי לדעת, לעתים יש אכן תחלואה במשפחה הנותנת קצה חוט אבל לא תמיד. מאחר ולעתים השינוי קורה לראשונה אצל אותו אדם ולא קיים אצל בני משפחה נוספים או שהשינוי לא גרם אצלם לסרטן, כפי שאנו יודעים שישנם נשאי מוטציה בגן BRCA שאינם מפתחים סרטן לאורך החיים.
כאשר אדם צעיר (לפני גיל 50) מאובחן עם סרטן המעי הגס חשוב לשלול סיבה גנטית ע"י יעוץ גנטי ובעקבותיו בדיקה גנטית מתאימה שתוצאותיה רלוונטיות גם לשאר בני המשפחה, שיוכלו במידה ומאותר שנוי גנטי להיבדק עבורו, ואם ימצאו חיוביים- לעשות מעקב למניעת סרטן המעי. כמו כן חלק מגורמי התורשה הגנטיים כגון תסמונת לינץ גורמים לא רק לסרטן המעי אלא לגידולים נוספים כגון סרטן רירית הרחם והנשאים והנשאיות נכנסים לפרוטוקול מעקב מקיף לאורך החיים שיעילותו הוכחה.
2. חשיפה ואורח חיים: למרות מגמות הבריאות ועלייה במודעות עדיין לא מעט אנשים מנהלים אורח חיים שאינו מטיב: חוסר פעילות גופנית, תזונה הכוללת מזון מעובד ואולטרה מעובד, צריכה גבוהה של בשר אדום ומעובד, השמנת יתר, עישון, שתיית משקאות ממותקים, אורח חיים ישבני, ועוד. כל אלה הוכחו כקשורים לתחלואה בסרטן המעי אבל גם למחלות כרוניות נוספות, כגון כבד שומני, סוכרת, מחלות לב, מחלות אוטואימוניות ועוד. קבוצת גורמים זו היא בידיים שלנו ובניגוד לגורמי תורשה, ניתנת לשינוי ניכר שהאפקטים שלו מבוססים מבחינה מחקרית.