כאשר מדובר בחולה שסכנת נפשות מרחפת עליו – יש מצווה לחלל עליו את השבת. לדוגמה, מותר ואף חובה להתקשר לרופא, להזמין אמבולנס או לנסוע לבית החולים.
כפי שכתב השולחן ערוך (או"ח שכ"ח סעיף ב והלאה): "מי שיש לו חולי של סכנה מצוה לחלל עליו את השבת, והזריז הרי זה משובח, והשואל הרי זה שופך דמים." בירושלמי הוסיפו: "הנשאל הרי זה מגונה," שכן היה עליו לדעת את ההלכה מראש.
גם כאשר יש רק ספק שמדובר בפיקוח נפש – הדין הוא להקל ולחלל את השבת. נחלקו הפוסקים האם שבת "נדחית" או "הותרה" מפני פיקוח נפש. לפי הרמב"ם והר"ן – נדחית ויש למעט במלאכה. לפי הרא"ש – הותרה לחלוטין.