הומלס, שגדל במחלקת הנוער של באיירן מינכן, הפך לשם דבר בכדורגל האירופי כאשר עבר לבורוסיה דורטמונד בשנת 2009. הוא שיחק בדורטמונד בשתי קדנציות (2008-2016 ו-2019-2024) ובין לבין חזר הביתה, לבאיירן מינכן שרכשה אותו במאי 2016 עבור כ-35 מיליון יורו.

לאורך הקריירה רשם עד כה 797 הופעות רשמיות, זכה ב-15 תארים ובהם בחמש אליפויות (שתיים עם דורטמונד ושלוש עם באיירן), שלוש פעמים בגביע הגרמני ושיחק בגמר ליגת האלופות ב-2013, בו הפסידה דורטמונד לבאיירן מינכן. שיא הקריירה של הומלס, ללא ספק, היה במדי נבחרת גרמניה, עמה זכה בגביע העולם ב-2014. הוא רשם 78 הופעות בינלאומיות, כבש חמישה שערים ובמשך כעשור היה מהשחקנים הבולטים של המנשאפט.